生物体产生无数可用于现代医学和治疗的天然产物。细菌和其他微生物已成为天然产物的主要来源，其中包括一个不断壮大的家族，称为核糖体合成和翻译后修饰肽 (RiPP)。Douglas Mitchell (MMG)、John and Margaret Witt 化学教授和 Huimin Zhao (CABBI/BSD/GSE/MMG) 的实验室，Steven L. Miller 化学和生物分子工程主席，在伊利诺伊大学香槟分校一直在协同工作，以识别和分析可能成为药物开发和治疗的良好候选者的新 RiPP。
“与生物碱、萜烯或聚酮化合物等其他类别的天然产物相比，RiPP 仍未得到充分探索，部分原因是它们的生物合成基因簇非常小，过去经常被忽视，”赵说。“所以我们决定开发新技术来发现具有生物活性的新型 RiPP。”
“现在我们进入了基因组学时代，我们意识到这些天然产物的分布有多么广泛，尤其是在细菌中，”Mitchell 实验室的博士候选人 Shravan Dommaraju 说。“我们基本上处于这个探索阶段，我们知道它们就在那里，目标是看看我们能找到多少，因为我们还不知道它们都做什么。”
在 Zhao 和 Mitchell 实验室与共同第一作者 Dommaraju 和 Zhao 实验室的博士后研究员 Hengqian Ren 共同发表的一篇新论文中，该团队报告了一种独特的新型 RiPP 类的发现，他们将其命名为“daptides”。与大多数具有一个带正电荷和一个带负电荷的末端或“末端”的肽不同，daptides 相反具有两个带正电荷的末端。
“教科书会说肽有一个氨基末端和一个羧基末端，但在我们的例子中，我们发现了一种具有两个氨基末端的核糖体肽，”任说。“因为两端都有正电荷，所以这给了 daptides 一些有趣的生物活性。”
研究人员解释说，虽然末端的这种变化可能看起来很小，但两个末端的正电荷使 daptides 有可能与带负电荷的物体(如细胞膜)相互作用。为了测试这一点，该团队将 daptides 添加到装有红细胞的培养皿中。他们发现 daptides 显示出溶血活性，这意味着它们破坏了细胞膜，导致它们破裂。赵解释说，在团队合作的 RiPP 中很少发现溶血活性，而抗菌或抗真菌活性更为常见。
Dommaraju 说：“我们正在考虑结构以及导致肽失去带负电荷的 C 末端并用带正电荷的氨基取代它的进化驱动力。” “从工程学的角度来看，如果你想制造一种可以与膜相互作用的肽，你就会在上面加上一堆正电荷。这实际上是促使我们测试其溶血活性的原因，因为我们知道它具有允许进行溶血活动的修饰。”
寻找新的 RiPP 并非易事。首先，研究人员使用生物信息学来比较并尝试识别可能产生潜在 RiPP 的基因簇。然后他们克隆目标簇并将其放入要表达的生物体中，之后他们可以检查产生的任何天然产物。即使拿到产品后，仍然存在产品的作用和生产方式的问题，可以通过生物测定、基因敲除等多种测试来验证。但 Dommaraju 说，在合作简化流程时，每个实验室都发挥了自己的专业知识。
“因此，在这样的项目中，Mitchell 实验室进行生物信息学研究并识别很酷的基因簇，而 Zhao 实验室则建立合成生物学系统并开始表达并制造这些肽，”Dommaraju 解释说。“这样我们就可以标记团队我们的经验以及我们为使项目到达终点所做的重叠工作。”
研究人员表示，接下来的步骤是了解 daptide 的酶功能，并使用生物信息学分析来查看是否存在与 daptide 产生相关的其他基因组合。未来进一步研究的方向包括探索 daptide 的潜在治疗用途，以及 daptide 生产对制造它们的细菌的生态作用。然而，Ren 和 Dommaraju 都同意，他们对未来 RiPP 实验的兴趣不仅仅局限于 daptides，因为还有更多类别有待发现。
“我们有兴趣使用我们的生物信息学工具来寻找尽可能多的不同天然产品类别，”任说。“现在有很多未被发现的 RiPP 类，站在前沿发现新的可能性是令人兴奋的。您找到的下一个产品总是有可能成为重大的治疗发展!”