近年来，微生物组研究开始将重点从微生物本身转向它们产生的分子。毕竟，正是这些分子直接与人体细胞相互作用，影响人的健康。但试图确定一个人的微生物组正在产生哪些分子是相当具有挑战性的。典型的代谢组学研究只能表征人类微生物组样本中约 10% 的分子数据。
在 2023 年 12 月 5 日发表在《自然》杂志上的一项新研究中，加州大学圣地亚哥分校的微生物组专家首次推出了一种他们称之为“反向代谢组学”的新方法。该技术结合了有机合成、数据科学和质谱分析，以更好地了解微生物组分泌的分子以及它们如何影响人类健康。
在反向代谢组学的首次应用中，科学家们发现了数百种以前从未在人体中观察到的分子。利用这些新数据，他们能够识别炎症性肠病(IBD)的新代谢组学特征。作者表示，这些分子有一天可以作为诊断 IBD 的生物标志物，或者作为帮助治疗该疾病的潜在治疗靶点。
“我们知道微生物组很重要，但我们不知道微生物会产生什么类型的分子，也不知道它们对人体的影响有多大，”资深作者、斯卡格斯药学院教授 Pieter C. Dorrestein 博士说。加州大学圣地亚哥分校的科学。“反向代谢组学帮助我们评估是否可以在样本中找到特定分子，预测哪些微生物正在产生这些分子，并将这些代谢组学特征与健康和疾病联系起来。”
在典型的代谢组学研究中，研究人员将使用一种称为质谱的工具来寻找样品中的不同分子。在这项技术中，每个分子都有自己的“条形码”，可以通过它来识别。尽管如此，科学家们仍然需要知道这些条形码代表什么来描述样本的内容，这仍然是一个挑战。
在这项新研究中，多雷斯坦实验室的研究人员采取了一种向后的方法。第一作者 Emily C. Gentry 博士(现任弗吉尼亚理工大学助理教授)利用有机合成首先从四个感兴趣类别中生产出数千种不同的合成分子，然后定义了它们的每个条形码。
然后，研究人员利用公开的代谢组学数据，包括之前通过克罗恩病和结肠炎基金会收集的数据，并在该数据中搜索新的条形码。研究结果显示，公开数据中的生物样本中存在 145 种合成胆汁酸，其中 139 种以前从未被描述过。
“如果你读一本生物学教科书，里面不会有这些分子，”多雷斯坦说。“它们不仅对我们对人类生理学的理解是全新的，而且对科学来说也是全新的，这非常令人惊奇。”
Gentry 及其同事随后比较了不同患者群体样本的代谢组学特征，发现一类合成的微生物分子(胆汁酰胺化物)与 IBD 之间存在密切关联。然后，这种关联在多个队列中得到了验证，支持了这些分子可能参与 IBD 病理学的观点。
仔细观察后，科学家们注意到，克罗恩病患者的某些胆汁酰胺化合物会升高，特别是当他们出现活动性症状时，但溃疡性结肠炎患者的情况并非如此。像这样的模式有一天可能会被用来帮助区分和诊断特定类型的炎症性肠病。
然后研究人员开始探索这些分子如何影响肠道健康。其他实验表明，几种胆汁酰胺化合物可能通过调节 T 细胞功能来促进肠道炎症。例如，一种微生物化合物产生的一种已知与克罗恩病发病机制有关的关键细胞因子增加了六倍。
“我们正在利用有机合成和数据科学来更好地了解我们的身体在分子水平上如何运作，”金特里说。“我们也是首批利用公开的代谢组学数据发现新人类分子的研究之一。随着更多的代谢组学数据公开，反向代谢组学将变得更加丰富。”
作者表示，他们所描述的分子有一天可能会激发治疗炎症性肠病的新疗法。例如，患者可能会接受含有分泌特定分子的活微生物的药丸，或抑制与这些疾病相关分子相互作用的酶的药物。
Translational 高级副总裁 Andrés Hurtado-Lorenzo 博士表示：“这是我们精准营养计划取得的一项了不起的成就，Dorrestein 博士之前在该计划中证明了反向代谢组学可以识别与 IBD 患者疾病严重程度相关的食物代谢物。”克罗恩病和结肠炎基金会的研究和 IBD Ventures。“现在，这项突破性的工作已进一步发展到发现新的代谢物，这些代谢物具有 IBD 诊断和治疗应用的潜力。”
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